Лечение болезни Крона в Германии

Воспалительные заболевания кишечника – болезнь Крона и язвенный колит – рецидивирующие заболевания с хроническими воспалениями различных отделов желудочно-кишечного тракта, развитием диареи и боли в животе.

Причина воспаления кишечника – клеточно-опосредованные реакции в слизистой оболочке желудка. Точная причина остается неясной, однако результаты исследований позволяют предполагать, что триггером ненормальной иммунной реакции служит многофакторная генетическая предрасположенность. Обнаружить специфическое влияние факторов внешней среды, питания, инфекционного агента, служащего причиной ВЗК. В ходе иммунной реакции высвобождаются воспалительные медиаторы, включая цитокины, интерлейкины, и фактор некроза опухоли.

Несмотря на сходство болезни Крона и язвенного колита, в большинстве случаев можно различить эти две формы ВЗК. Около 10% случаев колита первоначально не различимы и обозначаются термином "неопределенный колит"

Эпидемиология

Воспалительные заболевания кишечника развиваются в любом возрасте, но чаще начинаются до 30 лет, пик заболеваемости приходится на 14–24 года. Второй, меньший пик отмечается в 50–70 лет; однако в этой группе могут примешиваться случаи ишемического колита.

ВЗК чаще встречается у лиц, имеющих североевропейское и англосаксонское происхождение, а у евреев ашкенази регистрируется в 2–4 раза чаще, чем у других представителей европеоидной расы из того же географического местоположения. Заболеваемость ниже в Центральной и Южной Европе, Южной Америке, Азии и Африке. Половых различий в частоте развития ВЗК не отмечено. Риск заболеваемости родственников 1-й степени родства пациентов, страдающих ВЗК, повышен в 4–20 раз; абсолютный риск у них достигает 7%. Семейная предрасположенность значительно более выражена при болезни Крона, чем при язвенном колите. Обнаружено несколько генетических мутаций, лежащих в основе предрасположенности к болезни Крона.

Предполагают, что курение способствует обострению болезни Крона, но снижает риск развития язвенного колита. Аппендэктомия, применяемая для хирургического лечения острого аппендицита, также снижает риск язвенного колита. Нестероидные противовоспалительные препараты, оральные контрацептивы и использование антибиотиков в детском возрасте могут увеличивать риск ВЗК.
По непонятным причинам, люди, которые имеют более высокий социально-экономический статус, могут иметь повышенный риск развития болезни Крона.

Внекишечные проявления

Как при болезни Крона, так и при язвенном колите, отмечается поражение других органов, помимо кишечника. Большинство внекишечных проявлений значительно чаще наблюдаются при язвенном колите. Внекишечные проявления при воспалительном заболевании кишечника можно разделить на 3 группы:

1. Нарушения, которые зачастую имеют параллельный характер, т. е. усиливаются и ослабевают одномоментно с обострениями ВЗК: эти нарушения включают периферический артрит, эписклерит, афтозный стоматит и узловатую эритему. Артрит мигрирующий и преходящий, как правило, с поражением крупных суставов.

2. Нарушения, четко связанные с ВЗК, но появляющиеся независимо от их проявления: эти нарушения включают анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева),сакроилеит, увеит, гангренозную пиодермию и первичный склерозирующий холангит.

3. Нарушения, которые являются следствием нарушения физиологии кишечника: эти расстройства возникают в случае развития тяжелой формы болезни Крона тонкой кишки. Мальабсорбция может развиваться при расширенной резекции подвздошной кишки и сопровождается дефицитом жирорастворимых витаминов, витамина B12, минеральных веществ, что выражается в развитии анемии, гипокальциемии, гипомагниемии, нарушений свертывания, деминерализации костной ткани. У детей мальабсорбция сопровождается задержкой роста и развития. К другим проявлениям относятся образование мочевых камней, гидроуретер и гидронефроз, образование желчных камней, амилоидоз.

Тромбоэмболические осложения могут развиваться вследствие множественных факторов и относятся ко всем трем категориям внекишечных проявлений.

Поддерживающая терапия

• 5-аминосалициловая кислота;
• кортикостероиды;
• иммуномодуляторы;
• биологические агенты (антицитокиновые препараты);
• в ряде случаев – антибиотики (например, метронидазол, ципрофлоксацин) и пробиотики.

Лекарственные препараты при воспалительных заболеваниях кишечника

5-аминосалициловая кислота (5-АСК, месаламин)

5-АСК блокирует выработку простагландинов и лейкотриенов. Поскольку 5-АСК является активной только в просвете и быстро абсорбируется в проксимальной части тонкой кишки, для перорального приема необходимо применять лекарственные формы с отсроченной абсорбцией.
Препараты этого класса:

• сульфасалазин;
• олсалазин (димер 5-АСК);
• балсалазид (5-АСК, конъюгированная с неактивным компонентом).

Лекарственные формы 5-АСК с оболочкой на основе акрилового полимера с отстроченным высвобождением действующего вещества:

• Асакол HD®
• Делзикол®
• Пентаза®
• Лиалда®
• Априсо®

Все эти формы 5-АСК являются приблизительно эквивалентными с терапевтической точки зрения.

Существуют также 5-АСК в форме суппозиториев (500 или 1 000 мг на ночь или 2 раза в день) и микроклизм (4 г на ночь или 2 раза в день) для лечения проктита и левостороннего колита; в сочетании с пероральным приемом 5-АСК их эффективность возрастает. Пациентам, которые не переносят клизмы из-за ректального раздражения назначается 5-АСК в форме пены.

Кортикостероиды

Кортикостероиды применяются для лечения обострений большинства форм ВЗК при недостаточной эффективности препаратов 5-АСК. Однако кортикостероиды не подходят для поддержания ремиссии.

При тяжелых формах показано внутривенное введение гидрокортизона или метилпреднизолона; при умеренно тяжелой форме заболевания можно назначать преднизон орально. После улучшения симптоматики, дозу постепенно снижают до перехода на поддерживающую терапию 5-АСК или иммуномодуляторами.

При проктите и левостороннем колите назначают микроклизмы или ректальную пену с гидрокортизоном.

Будесонид – кортикостероидный препарат, оказывающий выраженное лечебное действие на ЖКТ и минимальное угнетающее действие на надпочечники. Будесонид для приема внутрь обладает меньшим числом побочных эффектов, чем преднизолон и может эффективно поддерживать ремиссию в течение 8 недель. Препарат одобрен для лечения тонкокишечной формы болезни Крона, а для язвенного колита доступна форма покрытая кишечнорастворимой оболочкой с замедленным высвобождением.

Иммуномодуляторы

• азатиоприн и 6-меркаптопурин
• метотрексат
• циклоспорин и такролимус.

Азатиоприн и его метаболит 6-меркаптопурин угнетают функции Т-клеток и могут индуцировать апоптоз T-клеток. Они оказывают эффект при длительном приеме, снижают потребность в кортикостероидах и способны поддерживать ремиссию на протяжении нескольких лет.

Циклоспорин имеет эффект при тяжелом язвенном колите, когда отсутствует ответ на кортикостероиды и биологические агенты и возникают показания к колэктомии.

Такролимус – иммуносупрессор, который также применяется при трансплантации органов, по эффективности сопоставим с циклоспорином и может быть назначен пациентам с тяжелым или рефрактерным язвенным колитом, которые не требуют госпитализации.

Антиметаболиты азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат также используются в комбинированной терапии с биологическимы агентами.

Биологические вещества

Ингибиторы ФНО

Инфликсимаб, цертолизумаб, адалимумаб и голимумаб – антитела к фактору некроза опухолей. Инфликсимаб, цертолизумаб и адалимумаб применяются при болезни Крона, в частности, для предотвращения или замедления послеоперационного рецидива. Инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб показали эффективность в лечении язвенного колита, рефрактерной или кортикостероид-зависимой формы заболевания.

• инфликсимаб одобрен для лечения болезни Крона и язвенного колита;
• адалимумаб одобрен для лечения болезни Крона и язвенного колита;
• цертолизумаб был одобрен для лечения болезни Крона;
• голимумаб одобрен для использования у пациентов с язвенным колитом.

Монотерапия средствами анти-ФНО эффективна как для индукционной терапии, так и в поддержании ремиссии, однако в некоторых исследованиях лучшие краткосрочные результаты были отмечены при назначении средств анти-ФНО в сочетании с тиопурином (в частности, азатиоприном) или метотрексатом. Тем не менее, учитывая возможное увеличение нежелательных эффектов при сочетанной терапии, рекомендации по лечению должны быть индивидуализированы.

Другие биологические препараты

Ведолизумаб и натализумаб представляют собой антитела к молекулам адгезии лейкоцитов. Ведолизумаб был одобрен для умеренной и тяжелой форм язвенного колита и болезни Крона.

Устекинумаб одобрен для пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Крона, у которых традиционная терапия не принесла результатов.

Низкомолекулярные препараты

Низкомолекулярные агенты – это лекарственные вещества с молекулярной массой < 1 килодальтон. Они назначаются перорально и не являются иммуногенными, в отличии от моноклональных антител.

Тофацитиниб – это низкомолекулярный препарат, который ингибирует Янус-киназу 1-3 и одобрен для применения у взрослых пациентов с умеренным и тяжелым язвенным колитом.

Антибиотики и пробиотики

Антибиотики

Антибиотики могут оказывать эффект при болезни Крона, но при язвенном колите применяются с ограничениями, за исключением случаев токсического колита, например, метронидазол. Многие эксперты рекомендуют применять метронидазол и ципрофлоксацин в комбинации. Также изучается эффективность неабсорбирующегося антибиотика рифаксимина.

Пробиотики

Различные непатогенные микроорганизмы (в частности, симбиотические Escherichia coli, виды Lactobacillus, Saccharomyces), принимаемые ежедневно как пробиотики, могут эффективно предотвращать развитие воспаления тонкого кишечника.