Лечение лимфомы Ходжкина и лимфосаркомы в Германии

Лимфома Ходжкина, или лимфогранулематоз представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, поражающую лимфатические узлы, селезенку, печень или костный мозг. Симптомами заболевания могут быть лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), лихорадка, ночная потливость, потеря веса, кожный зуд, спленомегалия (умеренное увеличение размеров селезенкии) и гепатомегалия (патологическое увеличение размеров печени). Диагноз ставится на основании данных биопсии лимфатических узлов. Лечение включает химиотерапию с использованием и без использования лучевой терапии и в 75% случаев приводит к излечению больных.

Соотношение пациентов с этим диагнозом ― мужчины: женщины составляет 1,4:1. Заболевание редко встречается у детей до 10 лет, чаще всего выявляется в возрастной группе от 15 до 40 лет и у людей старше 50–60 лет.

При исследовании биопсийного материала выявляются клетки Рид–Штернберга (крупные двухъядерные клетки) на фоне гетерогенного клеточного инфильтрата, включающего гистиоциты, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки и эозинофилы. Классическая лимфома Ходжкина имеет 4 гистопатологических варианта, по классификация ВОЗ); кроме того, отдельно выделяют нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛП ЛХ). Отличить лимфому Ходжкина от неходжкинских лимфом, а также классическую лимфому Ходжкина от НЛП ЛХ позволяет исследование отдельных антигенов на поверхности клеток Рид–Штернберга.

Лимфома Ходжкина развивается как локальная трансформация клеток В-клеточной природы, приводящая к появлению патогномоничных двухъядерных клеток Рид–Штернберга. Причина развития этого заболевания неизвестна, однако определенное значение имеют генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды

профессия, в т. ч. работа в деревообрабатывающей промышленности;
история воздействия фенитоина (противоэпилептического лекарственного средства); лучевой терапии;
история воздействия химиотерапии;
инфицирование вирусом Эпштейна–Барр;
инфицирование палочкой Коха Mycobacterium tuberculosis,
инфицирование герпесвирусом 6 типа;
ВИЧ.

Риск заболевания также повышен у больных, у которых проводилась иммуносупрессивная терапия (например, после трансплантации органов), у больных с врожденной недостаточностью иммунитета (атаксия-телеангиэктазия, синдром Клайнфельтера, синдром Чедиака–Хигаси, болезнь Вискотта–Олдрича) и с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, целиакия, синдром Шенгрена, системная красная волчанка).

У большинства больных также развивается медленно прогрессирующая недостаточность клеточного иммунитета (функции Т-клеток), что при распространенных стадиях заболевания может приводить к частому возникновению бактериальных и, реже, грибковых, вирусных и протозойных инфекций. Защищенность человеческого организма от регулярного попадания во внутреннюю среду чужеродных возбудителей (продукция антител) у больных на распространенных стадиях заболевания также обычно бывает угнетена. Смерть больных нередко наступает от сепсиса.

У большинства больных наблюдается безболезненное увеличение шейных лимфоузлов. В ряде случаев может возникать болезненность пораженных лимфатических узлов сразу после приема алкогольных напитков, что позволяет установить диагноз на ранних этапах; механизм этого феномена остается неизвестным.

Другие проявления заболевания развиваются с его распространением по клеткам соединительной ткани, как правило. Достаточно рано может появляться сильный зуд. К общим симптомам относятся лихорадка, обильная ночная потливость и беспричинная потеря веса (> 10% массы тела за 6 месяцев). Наличие этих симптомов может свидетельствовать о вовлечении медиастинальных и/или ретроперитонеальных лимфатических узлов, внутренних органов ― печени или костного мозга. Часто выявляется спленомегалия (умеренное увеличение размеров селезенки); присутствует гепатомегалия. У больных часто встречается лихорадка Пеля–Эбштейна (лихорадка продолжительностью несколько дней, сменяющаяся нормальной или пониженной температурой, длящейся от нескольких дней до нескольких недель). На распространенных стадиях заболевания часто развивается кахексия (крайнее истощение организма).

Поражение костного мозга обычно протекает бессимптомно, однако может сопровождаться развитием остеобластных очагов и, в отдельных случаях, болевым синдромом и компрессионными переломами. Поражение ЦНС, желудка и кожи встречается редко, чаще всего у больных лимфомой Ходжкина, обусловленной ВИЧ.

Локальное сдавление опухолями часто вызывает следующие симптомы:

желтуху, обусловленную интрапеченочным или экстрапеченочным сдавлением желчных протоков;
отеки ног за счет сдавления лимфатических сосудов таза или паха;
одышку и хрипы за счет компрессии верхних дыхательных путей;
образование абсцессов в легких за счет инфильтрации легочной паренхимы.

Эпидуральная инвазия со сдавлением костного мозга может приводить к развитию параплегии. Синдром Горнера (окулосимпатический синдром) и паралич гортани являются признаками сдавления увеличенными лимфатическими узлами шейных симпатических нервов и возвратного гортанного нерва. Сдавление корешков спинного мозга приводит к невралгии.

рентген органов грудной клетки;
КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза;
общий анализ крови, биохимический анализ крови (щелочная фосфатаза, ЛДГ, показатели функции печени, альбумин, кальций, креатинин);
биопсия лимфоузла;
ПЭТ для стадирования;
МРТ при наличии неврологических симптомов;
биопсия костного мозга – в отдельных случаях

Лимфома Ходжкина может подозреваться у больных с безболезненной лимфаденопатией или увеличением внутригрудных лимфоузлов, выявленных при рентгенографии органов грудной клетки. Аналогичную лимфаденопатию могут вызывать инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, цитомегаловирус, неходжкинские лимфомы или лейкозы. Сходная рентгенографическая картина может наблюдаться при раке легкого, саркоидозе или туберкулезе (для оценки объемных образований средостения.

Следующим шагом после рентгенографии органов грудной клетки являются КТ или ПЭТ-Кт; в случае подтверждения данных при КТ или ПЭТ-исследовании органов грудной клетки выполняется биопсия лимфоузлов под рентгеновским контролем органов грудной клетки. Если увеличены только лимфоузлы средостения, выполняется медиастиноскопия или процедура по Чемберлену (ограниченная левая задняя торакотомия, позволяющая выполнить биопсию медиастинальных лимфоузлов, недоступных при медиастиноскопии). Также может выполняться биопсия под контролем КТ, однако результаты тонкоигольной биопсии часто могут быть недостаточными, поэтому требуется выполнение толстоигольной биопсии лимфоузлов. Из лабораторных исследований всем больным выполняют общий анализ крови, биохимический анализ крови для оценки уровня щелочной фосфатазы и тесты для исследования функции печени и почек. Другие исследования выполняются по показаниям (например, МРТ при наличии симптомов компрессии спинного мозга).

При исследовании биопсийного материала выявляются клетки Рид–Штернберга (крупные двухъядерные клетки) на фоне гетерогенного клеточного инфильтрата, включающего гистиоциты, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки и эозинофилы. Классическая лимфома Ходжкина

имеет 4 гистопатологических варианта, по классификация ВОЗ); кроме того, отдельно выделяют нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛП ЛХ). Отличить лимфому Ходжкина от неходжкинских лимфом, а также классическую лимфому Ходжкина от НЛП ЛХ позволяет исследование отдельных антигенов на поверхности клеток Рид–Штернберга.

Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина (классификация ВОЗ)

1. Классическая

- узловой склероз - смешанная насыщенность клетками - богатая лимфоцитами - обедненная лимфоцитами.

2. Нодулярная с лимфоидным преобладанием

Результаты других методов исследования также могут отличаться от нормы, но они не имеют диагностического значения. В общем анализе крови могут выявляться:

незначительный полиморфноядерный лейкоцитоз;
лимфоцитопения (может встречаться и быть клинически значимой на распространенных стадиях заболевания);
эозинофилия (до 20% больных);
тромбоцитоз;
анемия, чаще микроцитарная (при распространенном заболевании);
панцитопения (обусловленая опухолевой инвазией костного мозга чаще при лимфоме Ходжкина с лимфоидным истощением);
гиперспленизм (у больных с выраженной спленомегалией);
повышение уровня щелочной фосфатазы сыворотки (участи больных);
повышение щелочной фосфатазы лейкоцитов, гаптоглобина сыворотки и других белков.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА В ГЕРМАНИИ

Стадирование

После постановки диагноза для выбора тактики лечения обязательно необходимо определить стадию болезни. Общепринятое стадирование по системе установления стадии лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы в модификации Cotswold, получившей название "стадирование по Ann Arbor" учитывает следующие симптомы:

данные физикального осмотра;
результаты визуализационных методов исследования (рентгенографии органов грудной клетки, КТ органов грудной и брюшной полостей и малого таза и ПЭТ);
реже – одностороннюю биопсию костного мозга.
оценка функции сердца и легких для определения противопоказаний к отдельным препаратам;

Лапаротомия для установления диагноза не требуется. Система стадирования Ann Arbor в модификации Cotswold также учитывает наличие массивного опухолевого поражения и зоны опухолевого поражения.

Отметка A при любой из стадий означает отсутствие симптомов интоксикации. Отметка B означает наличие хотя бы одного из симптомов интоксикации. Наличие симптомов интоксикации определяет худший ответ на лечение.

I стадия: поражение только в 1 лимфатической области;
II стадия: поражение в ≥ 2 лимфатических областях на той же стороне диафрагмы;
III стадия: поражение в лимфатических узлах, селезенке, или, и там, и там, и по обе стороны диафрагмы;
IV стадия: экстранодальное поражение (например, костный мозг, легкие, печень)

Лечение

химиотерапия;
лучевая терапия;
хирургическое вмешательство;
в отдельных случаях – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Выбор варианта лечения сложен и зависит от точного определения стадии заболевания. До начала лечения мужчинам детородного возраста нужно предлагать консервацию спермы, а женщинам – гормональную защиту яичников.

Больные IА, IIА, IВ или IIВ стадиями болезни, как правило, получают режим полихимиотерапии AБВД, включающий:

доксорубицин (адриамицин);
блеомицин;
винбластин;
дакарбазин

в сочетании с лучевой терапией или режимом длительного курса химиотерапии без лучевой терапии. Применение этого варианта лечения приводит к излечиванию до 80% больных. У больных с массивным опухолевым поражением средостения необходимо применение большего числа циклов лечения или более агрессивного режима полихимиотерапии, при этом, как правило, применяется лучевая терапия.

У больных IIIA и IIIB стадиями, как правило, применяется полихимиотерапия по схеме АБВД без лучевой терапии. Частота излечения составляет 75–80% у больных IIIA стадией и 70–80% у больных IIIB стадией.

Применение режима АБВД у больных IVA и IVB стадиями приводит к достижению полной ремиссии в 70–80% случаев, 5-летняя безрецидивная выживаемость превышает 50%. При распространенных стадиях также эффективны такие препараты, как производные нитрозомочевины, ифосфамид, прокарбазин, цисплатин или карбоплатин, и этопозид. Режимы полихимиотерапии, которые также применяются при распространенной лимфоме Ходжкина, включают в себя блеомицин, этопозид, доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, винкристин (онковин), прокарбазин и преднизолон (режим БЭАЦОПП) или мехлорэтамин (в РФ не зарегистрирован), доксорубицин, винбластин, винкристин, этопозид, блеомицин и преднизолон (режим Stanford V). Режим Stanford V также включает в себя лучевую терапию на зоны исходного поражения в качестве консолидации ремиссии.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток должна рассматриваться как вариант лечения у всех соматически сохранных больных рецидивами или рефрактерными формами лимфомы Ходжкина, ответившими на терапию 2 линии.

Протоколы лечения

В Германии пациентов с лимфомой Ходжкина лечат по программам, которые называются исследования оптимизации терапии‎; в настоящее время это программы HD16, HD17 и HD18. Это стандартизированные клинические исследования. Их цель ─ лечить больных по современным протоколам и одновременно повышать эффективность лечения. В рамках этих протоколов исследуется прогностическое значение ПЭТ-2 для пациентов из групп низкого и среднего риска для решения вопроса о показаниях к доплолнительной лучевой терапии в случае отсутствия на снимков активных лимфоузлов.

Протокол HD16 GHSG. Оптимизационное исследование первой линии лечения лимфомы Ходжкина HD16 для ранних стадий с благоприятным прогнозом. В рамках этого протокола исследуется прогностическое значение для ПЭТ-2-отрицательных пациентам (в случае отсутствия на снимков активных лимфоузлов) из групп низкого и среднего риска для решения вопроса о показаниях к дополнительной лучевой терапии.

Протокол HD17 GHSG. Оптимизационное исследование первой линии лечения лимфомы Ходжкина HD17 для промежуточных стадий предназначено для проверки отсутствия неполноценности экспериментальной линии по сравнению со стандартной линией лечения с точки зрения выживаемости без признаков прогрессирования заболевания.

Протокол HD18 GHSG. Оптимизационное исследование первой линии лечения лимфомы Ходжкина HD18 для распространенных стадий лимфомы Ходжкина предназначено для ответа на вопрос: возможно ли у ПЭТ-отрицательных пациентов после 2-х циклов химиотерапии BEACOPPesc сокращение количества циклов без ущерба выживаемости без признаков прогрессирования заболевания (2 дополнительных циклов против 6 циклов) для пациентов с положительной ПЭТ после 2-х циклов; улучшает ли интенсификация BEACOPPesc химиотерапии путем добавления Rituximab выживаемость без признаков прогрессирования заболевания.

Прогноз и осложнения лечения

При классической лимфоме Ходжкина отсутствие признаков заболевания в течение 5 лет после завершения лечения считается излечением. Рецидив после 5 лет происходит очень редко. При применении химиотерапии с или без лучевой терапии излечение достигается у 70–80% больных. К факторам высокого риска рецидива относятся мужской пол, возраст > 45 лет, множественные экстранодальные поражения, наличие симптомов интоксикации при диагностике. Больные, не достигшие полной ремиссии или рецидивировавшие в течение первых 12 месяцев после завершения лечения, имеют неблагоприятный прогноз.

Применение химиотерапии, особенно таких препаратов, как мехлорэтамин (в РФ не зарегистрирован), винкристин, прокарбазин и преднизолон, увеличивает риск развития лейкозов, которые обычно возникают через 3 года и более после химиотерапии. Как химиотерапия, так и лучевая терапия увеличивают риск развития злокачественных солидных новообразований (в т. ч. опухолей молочной железы, ЖКТ, легких, мягких тканей). Облучение средостения повышает риск развития коронарного атеросклероза. Риск развития рака молочной железы повышается у женщин через 7 лет после завершения лучевой терапии на прилежащие лимфатические зоны. Наблюдение после завершения лечения

Для выявления рецидива заболевания выполняется стандартное обследование. После прохождения курса лечения пациенты проходят последующее систематическое наблюдение

Преимущества лечения в Германии

экстренная организация приема у ведущих немецких онкологов-гематологов;
терапия в Германии в условиях профильных клиник и отделений и в центрах комплексной онкологии;
высочайшие в мире показатели 5-летней выживаемости;
безотлагательное начало лечения;
точная патологическая диагностика в сертифицированных институтах патологии;
адекватная (по возможности щадящая) терапия с учетом возрастных и психологических особенностей пациента, соответствующая степени распространения и агрессивности заболевания;
междисциплинарное сотрудничество гематологов-онкологов, хирургов, радиологов, химиотерапевтов, специалистов в области ядерной медицины и лучевой терапии, психоонкологов;
мультимодальная терапия;
имплантация порт-системы для химиотерапии во избежание повреждения периферических вен;
лечение аутентичными цитостатиками последнего поколения;
успешные аутологичные и аллогенные (донорские) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
аллогенные трансплантации стволовых клеток из периферической крови или костного мозга от родственного или неродственного донора;
применение высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток при запущенных формах заболевания;
неукоснительное следование международным протоколам аллогенной трансплантации стволовых клеток крови и костного мозга;
уникальные программы предотвращения тяжелых реакции «трансплантат против хозяина»" с использованию антисывороток и протоколов генной терапии;
протоколы применения донорских лимфоцитов (адаптивная иммунотерапия) для предотвращения и лечения рецидивов заболеваний;
вакцинационные стратегии после трансплантации для лечения минимального остаточного заболевания;
индивидуально составленный план лучевой терапии;
максимально щадящая для здоровых органов и тканей лучевая терапия (гистограмма доза-объем);
комплексная топометрия больных с использованием биометрических, рентгенологических, изотопных, УЗ- и МРТ-методов исследования для клинико-дозиметрического обеспечения курса лучевой терапии.

Инновационные методы лечения лимфом

К инновационным методам лечения лимфом относятся:

биологическая терапия лимфомы в Германии;
лечение моноклональными антителами;
таргетная терапия при лимфоме;
радиоумная терапия лимфосаркомы.

Где лечить лимфому Ходжкина и лимфосаркому в Германии

Центр комплексной онкологии Ахен Бонн Кельн Дюссельдорф (CIO ABCD)

Центр комплексной онкологии Ахен Бонн Кёльн Дюссельдорф (CIO ABCD), основанный в сентябре 2018 года, объединяет все онкологические клиники и центры Университетских клиник Ахена, Бонна, Кельна и Дюссельдорфа. Все четыречлена объединения сертифицированы Немецким онкологическим обществом (DKG) в качестве онкологических центров. Около 200 клиник, центров и научно-исследовательских институтов входят в структуру CIO ABCD. Имея статус онкологического центра передового опыта, CIO ABCD с 2019 года финансируется Немецким благотворительным фондом помощи онкологическим больным "Deutsche Krebshilfe e.V. Центр ежегодно оказывает амбулаторные и стационарные услуги более 100 000 онкологических пациентов. Центр комплексной онкологии Ахен Бонн Кельн Дюссельдорф является одним из самых крупных и авторитетных центров в Европе гематологии, онкологии, гемостазеологии и трансплантации стволовых клеток у детей и взрослых. Кроме того, CIO ABCD продвигает и поддерживает проекты фундаментальных исследований рака, трансляционные онкологические исследования и межрегиональные совместные клинические исследования, проводимые международно признанными рабочими группами и ассоциациями. Это позволяет включать онкологических пациентов в клинические исследования. В настоящий момент в Центре проводится более 600 клинических исследований в рамках работы 32 междисциплинарных проектных групп. Кроме того, с согласия пациента образцы удаленных тканей хранятся в так называемом биобанке. В рамках исследовательских проектов CIO в созданы рабочие группы исследующих иммунологические и опухолевые процессы. Междисциплинарное сотрудничество членов CIO направлено на предоставление онкологическим пациентам максимально возможных компетенции и опыта благодаря сотрудничеству всех его экспертов. В CIO исследования, диагностика, планирование терапии и последующий уход, а также образование, подготовка и повышение квалификации централизовано координируются между различными направлениями и учреждениями.

Под руководством профессора д-ра медицины Тима Кр. Брюммендорфа (Ахен), профессора д-ра медицины Петера Броссарта (Бонн), профессора д-ра медицины Норберта Гаттермана (Дюссельдорф), профессора д-ра

медицины Инго Шмидта-Вольфа (Бонн), профессора д-ра медицины Юргена Вольфа (Кельн) работает коллектив высококлассных специалистов, медиков и ученых, в особенности в лечении множественной миеломы, лейкоза и лимфомы.

Онкологи Центра комплексной онкологии Ахен Бонн Кельн Дюссельдорф располагают обширнейшим опытом в лечении множественной миеломы, лейкоза и лимфом.

множественная миелома;
острый лейкоз;
хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) и другие миелопролиферативные неоплазии;
хронический лимфоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз; лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома;
саркомы;
миелодиспластический синдром;
трансплантация костного мозга/стволовых клеток;
апластическая анемия; рак легких / бронхогенная карцинома;
опухоли области головы и шеи;
меланома.

CIO ABCD — это:

> 225 врачей, в том числе более 40 профессоров;
индивидуальный подбор терапии для > 15,000 пациентов в год;
тесная связь научно-исследовательской работы и клинического опыта; возможность лечения в рамках междисциплинарных амбулаторных онкологических центрах;
собственные отделения трансплантации стволовых клеток костного мозга для детей и взрослых;
ведущая роль в Германии в разработке анти-CD19 CAR T-клеточной терапии — Тисагенлеклейсела или CTL019, Kymriah® для лецения рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL);
клинические исследования, посвящнные использованию CAR T-клеточной терапии для более широкого спектра заболеваний.

Наш сервис

Мы будем рады проконсультировать вас онлайн или по телефону на русском языке и оказать помощь в любом случае — если диагноз уже подтвержден или имеется подозрение на заболевание. Разумеется, мы подберем наилучший вариант терапии для вас или ваших близких.

Если пациент не может приехать в Германию лично, мы предлагаем удаленную онлайн-консультацию или письменное заключение-экспертизу нейроонкологов, нейрохирургов, нейрорадиологов.
Для обработки запроса нам необходимы сканы переводов ваших медицинских документов:

актуальные (не старше 3 месяцев) снимки МРТ и компьютерной томографиив формате DICOM (jpeg и другие форматы не принимаются);
письменное заключение о проведенной магнитно-резонансной и компьютерной томографии на немецком или английском языке;
актуальное медицинское заключение (хронологическая история болезни пациента, включая последние результаты обследований — этапный эпикриз) на немецком или английском языке;
результаты гистологического исследования, если они не указаны во врачебном заключении;
данные о проведенном ранее лечении;
все документы иметь название (например, "Этапный эпикриз", "Гистологическое исследование", "Заключение МРТ" с указанием даты проведения).