ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ГЕРМАНИИ

Скрининг включает маммографию, клиническое обследование молочных желез специалистами, МРТ (для пациентов с высокой группой риска) и ежемесячное самообследование.

Ежегодное маммографическое обследование рекомендуется женщинам ≥ 50; это снижает смертность в этой возрастной группе на 25–35%. Результаты маммографии более точны у женщин старшего возраста, частично из-за того, что с возрастом фиброзно-железистая ткань молочных желез имеет тенденцию к замещению жировой тканью, которую легче отличить от патологической ткани. Однако, существуют разногласия по поводу скрининга у женщин 40–50 лет; рекомендации включают выполнение ежегодной маммографии (Американское общество по изучению рака), каждые 1–2 года (Национальный институт по изучению рака) и выполнение ее без периодичности (Американская коллегия врачей). Рекомендации против слишком частого ее выполнения связаны с повышенной лучевой нагрузкой и гипердиагностикой опухолей (например, протокового рака in situ), которые могут не развиться в инвазивный рак за время жизни пациентки. Лучевая нагрузка в молодом возрасте увеличивает риск развития рака. В итоге, большинство экспертов рекомендуют маммографический скрининг каждые 1-2 года для женщин в возрасте от 40 до 50 лет.

Только от 10% до 15% выявленных при скрининговой маммографии изменений являются результатом рака, причем ложноотрицательные результаты могут превышать 15%. Точность этого обследования частично зависит от используемых методик и опыта рентгенолога. Некоторые центры выполняют компьютерный анализ оцифрованных результатов маммографии  для более точной постановки диагноза. Такие системы могут быть более чувствительны для выявления инвазивного рака у женщин < 50 лет, если результаты интерпретирует рентгенолог, но, вероятно, не так эффективны при интерпретации компьютерной программой.

Клиническое обследование молочных желез, как правило, является частью рутинного ежегодного обследования женщин > 35; выявляет 7–10% случаев развития рака, которые не видны на маммограмме. В США, клинический осмотр молочных желез дополняет, но не заменяет скрининговую маммографию. Однако, в некоторых странах, где она считается слишком дорогой, клинический осмотр молочных желез является единственным методом диагностики; данные об эффективности клинического осмотра молочных желез расходятся.

Считается, что МРТ более эффективна, чем клинический осмотр или маммограмма при обследовании женщин с высоким (т. е., > 15%) риском рака молочной железы, например с наличием мутации гена BRCA. Для этих женщин обследование должно включать МРТ, а также маммографию и клиническое обследование молочных желёз. МРТ обладает более высокой чувствительностью, но может быть менее специфичной. В связи с ее меньшей точностью она не рекомендуется для скрининга женщин со средним или незначительно повышенным риском.

Самообследование молочных желез само по себе не уменьшает смертность, данные о его эффективности противоречивы, и оно широко применяется на практике. Поскольку негативный результат самообследования может вызвать у некоторых пациенток искушение отказаться от маммографии или клинического осмотра молочных желез, то необходимо донести до пациенток важность этих процедур, когда их учат проводить самообследование. Следует рекомендовать пациенткам проводить самообследование в один и тот же день месяца. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется делать это через 2–3 дня после окончания менструации, т. к. грудь менее чувствительна и опухшая.

Предпочтительнее — чрескожная толстоигольная биопсия, чем хирургическая биопсия. Для направления толстоигольной биопсии может использоваться визуализация или пальпация. Зачастую для улучшения точности используют стереотаксическую биопсию (пункционную биопсию под рентгеновским контролем, проведенной в 2 плоскостях и проанализированную с помощью компьютера для получения трехмерного изображения), или биопсию под контролем УЗИ. В место биопсии помещают зажимы с целью его идентификации. Если проведение толстоигольной биопсии не представляется возможным, например, при поражении задних отделов молочной железы, может использоваться хирургическая биопсия; введение проводника осуществляется с визуализации для определения места забора материала. Участки кожи с биоптатом тоже должны быть исследованы, потому что это позволит выявить раковые клетки в кожном лимфатическом сосуде.

Иссеченный образец исследуется методом рентгеноскопии; ее результаты сравниваются с маммографией перед проведением биопсии, с целью определения полноты удаления патологически измененного участка. Рентгеновское обследование груди повторяют, когда боли в груди прекращаются, обычно через 6–12 недель после взятия образца тканей для перепроверки. 

Стадирование основано на результатах гистологического исследования биоптата.

Стадии классифицируются по системе TNM (опухоль, узлы, метастазы). Поскольку клиническое обследование и томография имеют недостаточную чувствительность для определения поражений лимфоузлов, стадирование заболевания уточняется при хирургическом вмешательстве, когда можно провести оценку регионарных лимфоузлов. Однако, если у пациентов присутствуют пальпируемые аномалии подмышечных лимфоузлов, может быть проведена предоперационная тонкоигольная аспирация под контролем УЗИ или толстоигольная биопсия. При положительных результатах обычно проводят подмышечную лимфаденэктомию во время окончательного хирургического вмешательства. При отрицательных результатах вместо этого может использоваться биопсия сторожевого лимфоузла, которая является менее агрессивной процедурой.

Радикальным способом лечения рака груди является оперативное вмешательство. Объем операции напрямую зависит от стадии развития опухоли, ее локализации и наличия метастазов. При раннем обнаружении злокачественного процесса возможно удаление только самой опухоли и окружающих ее тканей (секторальная мастэктомия). В остальных случаях проводится полное удаление молочной железы (радикальная мастэктомия).

• хирургическое вмешательство;
• как правило, лучевая терапия;
• системная терапия: гормональная терапия и/или химиотерапия.

Хирургическое лечение включает

• предоперационную стереотаксическую маркировку краев опухоли контролем УЗИ и МРТ с помощью изотопов для проведения органосохраняющих операций (во время операции используется специальная методика для определения остаточных раковых клеток);
• удаление опухоли (секторальная резекция) с биопсией «сторожевого» лимфоузла (может сочетаться с интраоперационным облучением опухоли Intrabeam).

Стандартная операция — радикальная мастэктомия с ревизией прилежащих лимфоузлов; В том случае, если проводится операция удаления груди, с пациенткой обсуждается возможность одновременного проведения пластической хирургии с установкой протеза молочной железы.

Варианты лечения рака груди в Германии помимо хирургического вмешательства, включают традиционную химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, таргетную химиотерапию. Химиотерапия возможна как дооперационная, так и послеоперационная. При местно-распространенном раке молочной железы используются различные схемы предоперационной химиотерапии. Гормональная терапия используется для лечения гормон-рецептор-положительного рака груди путем снижения уровней эстрогена или предупреждения эстрогена от стимулирования роста раковых клеток.

До и после операции возможно применение лучевой терапии, целью которой является уменьшить размеры опухоли перед операцией и уничтожить возможно оставшиеся раковые клетки в организме.

Лучевая терапия после мастэктомии значительно уменьшает вероятность локального рецидива на грудной стенке и в регионарных лимфатических узлах и может улучшить общую выживаемость больных с первичными опухолями > 5 см или с вовлечением ≥ 4 подмышечных лимфатических узлов. Неблагоприятные эффекты лучевой терапии (например, утомляемость, изменения кожных покровов) обычно являются временными и умеренными. Отдаленные побочные эффекты (например, лимфедема, плексопатия плечевого сустава, повреждения ребер, лучевой пневмонит, вторичный рак, кардиотоксичность) менее распространены.

Реконструктивные процедуры включают:

• применение тканевого экспандера долгосрочного функционирования с наполнением физиологическим (солевым) раствором или силиконовым гелем;
• перемещение трансплантата мышечного лоскута (широчайшей мышцы спины или прямой мышцы живота);
• cоздание свободного лоскута большой ягодичной мышцы и реконструкция с использованием внутренних грудных артерий.

Прорывом в лечении рака молочной железы стало применение палбоциклиба. В2015 препарат ИБРАНСА® (палбоциклиб) был зарегистрирован в США, получив статус «терапия прорыва», и вскоре был отмечен одной из самых престижных наград в фармацевтической области — премией Галена (Prix Galien), как лучший препарат 2016 года в США. В марте 2017 года препарат ИБРАНСА® (палбоциклиб), ранее зарегистрированный в России в комбинации с фулвестрантом, получил одобрение нового показания в качестве терапии первой линии в комбинации с ингибиторами ароматазы. В первой линии терапии препарат ИБРАНСА применяется в комбинации с ингибитором ароматазы у женщин в постменопаузе. Ранее препарат был одобрен для применения в комбинации с фулвестрантом после прогрессиина предшествующей терапии. ИБРАНСА® (палбоциклиб) является первым препаратом в новом классе ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK) 4/6 и предназначен для терапии самого распространенного подтипа мРМЖ HR+/HER2, который встречается почти у 70% пациентов. ИБРАНСА® вызывает остановку клеточного цикла, тем самым подавляя рост опухоли. Открытие данного механизма противоопухолевого действия, который принципиально отличается от гормоно- или химиотерапии, было удостоено Нобелевской премии в области медицины в 2001 году. Действуя в синергии с гормонотерапией, палбоциклиб способен длительно блокировать рост опухоли у пациенток с HR+/HER2- метастатическим раком молочной железы. В клиническом исследовании III фазы PALOMA-2 медиана выживаемости без прогрессирования в первой линии впервые превысила 2 года, благодаря использованию комбинации палбоциклиба с ингибитором ароматазы (24, 8 месяцев v.s. 14, 5 месяцев в группе сравнения). Клиническая польза в виде объективного ответа по критериям RECIST или стабилизации достигалась в 85% случаев (по оценке в группе пациентов с измеримыми очагами)5.

ИБРАНСА® обладает, в целом, благоприятным профилем безопасности: только 4,1% пациенток прекратили терапию из-за непереносимости по данным проведенных клинических исследований. Основным побочным эффектом является гематологическая токсичность. Коррекция нежелательных явлений, включая нейтропению, достигается изменением режима дозирования на фоне регулярного контроля общего анализа крови.

Продолжительность жизни пациенток с распространенной формой эстроген-резистентного рака молочной железы на фоне использования препарата возросла в среднем в 2 раза, то есть период «затишья» без клинической симптоматики увеличился с 10 до 20 месяцев. На фоне применения препарата отмечается значительное улучшение качества жизни. Ибранс обычно применяется в комбинации с блокаторами эстрогенов Летрозолом (Фемара) или Фулвестрант (Фаслодекс). Применение Ибранса противопоказано при беременности грудном вскармливании и при аллергии на компоненты препарата.

Пациенткам с дольковым раком in situ часто назначают ежедневный прием тамоксифена перорально. Женщинам в периоде постменопаузы в качестве альтернативы назначают ралоксифен.

При инвазивном раке химиотерапию или гормональную терапию, как правило, начинают вскоре после хирургического вмешательства и продолжают месяцы или годы; данные виды терапии помогают отсрочить или предотвратить рецидивы почти у всех пациентов, некоторым – увеличить продолжительность жизни. Впрочем, некоторые эксперты считают, что эти методы не являются необходимыми для многих опухолей < 1 см без вовлечения лимфатических узлов (особенно у пациенток в постменопаузе), поскольку прогноз обычно очень благоприятный. Если опухоль > 5 см, вспомогательную системную терапию можно начать перед хирургическим вмешательством.

Относительное снижение риска рецидива и смерти при применении химиотерапии или гормональной терапии не зависит от клинико-патологической стадии рака. Таким образом, абсолютная польза выше для пациенток с более высоким риском рецидива или смерти (20%-ное относительное снижение риска понижает 10%-ную вероятность рецидива до 8%, но 50%-ную до 40%). Вспомогательная химиотерапия уменьшает ежегодную смертность (относительный риск) в среднем на 25–35% у пациенток в пременопаузальном периоде. У пациенток в постменопаузе снижение в 2 раза меньше (9–19%), а если брать показатели 10-летней выживаемости, абсолютная польза значительно меньше.

Пациентки в постменопаузе с ER– опухолями наиболее чувствительны к вспомогательной химиотерапии. Для инвазивных опухолей, положительных на рецепторы эстрогена (ER+) без поражения лимфатических узлов, все чаще используется прогностическое геномное тестирование первичного рака молочной железы, с целью определить, следует ли назначить гормональную терапию или сочетанную химиотерапию.

Применение сочетанной химиотерапии более эффективно, чем монотерапии. Предпочтительно применение уплотненной терапии продолжительностью от 4 до 6 месяцев; при уплотненной терапии интервал между дозами короче, чем при стандартной схеме лечения. Существует много схем лечения: широко используемой является ACT (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим введением паклитаксела). Острые побочные эффекты зависят от схемы лечения, но, как правило, включают тошноту, рвоту, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, облысение, миелосупрессию и тромбоцитопению. Стимуляторы роста костного мозга (например, филграстим, пэгфилграстим) часто используются для снижения риска лихорадки и инфекции, связанных с химиотерапией. Отдаленные неблагоприятные последствия при использовании большинства схем лечения отмечаются редко; также редко отмечается смерть из-за инфекции или кровотечения (< 0,2%).

Высокодозированная химиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток не имеет терапевтического преимущества перед стандартной терапией, поэтому ее применение не рекомендуется.

Опухоли с чрезмерной экспрессией HER2 (HER2+) эффективно лечатся химиотерапией с применением гуманизированных моноклональных антител – трастузумаба. Прием трастузумаба обычно продолжается в течение года, хотя оптимальная длительность лечения не определена. Серьезным потенциальным побочным эффектом является понижение фракции сердечного выброса.

Гормональная терапия (например, тамоксифеном, ралоксифеном, ингибиторами ароматазы) эффективнее всего в случае наличия в опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, чуть менее эффективна в случае наличия только эстрогеновых рецепторов, минимальна в случае наличия только прогестероновых рецепторов; в случае отсутствия и тех, и других рецепторов эффект отсутствует. Для пациенток с ER+ опухолью, особенно при низком риске, вместо химиотерапии может быть использована гормональная терапия.

• Тамоксифен: Тамоксифен эффективно связывается с эстрогеновыми рецепторами. Вспомогательный прием тамоксифена в течение 5 лет уменьшает смертность примерно на 25% у женщин в пременопаузе и постменопаузе независимо от вовлечения подмышечных лимфатических узлов; лечение в течение 2 лет не столь эффективно. Если опухоли несут рецепторы к эстрогенам, применение лечения на протяжении 10 лет продлевает выживаемость и снижает риск рецидива по сравнению с 5-летним лечением. Тамоксифен может вызвать или усилить симптомы периода менопаузы, но уменьшает вероятность развития рака в контрлатеральной молочной железе и понижает содержание холестерина в сыворотке крови. Тамоксифен увеличивает плотность костной ткани у женщин в период постменопаузы и может понизить риск переломов и риск ишемической болезни сердца. Однако, прием тамоксифена значительно увеличивает риск развития рака эндометрия; по данным исследований, на 1% у женщин в периоде постменопаузы после 5 лет приема. Таким образом, если у женщин наблюдаются мажущие выделения или кровотечение, они должны быть обследованы на рак эндометрия. Тем не менее, повышение выживаемости у женщин с раком молочной железы значительно перевешивает риск смерти из-за рака эндометрия. Также повышается риск развития тромбоэмболии. Ралоксифен, который могут назначать в качестве профилактического средства, для лечения не применяют.
• Ингибиторы ароматазы: Эти препараты (анастрозол, эксеместан, летрозол) блокируют периферическую продукцию эстрогенов у женщин в периоде постменопаузы. Т. к. ингибиторы ароматазы более эффективны, чем тамоксифен, их назначение становится предпочтительным при ранних стадиях рецептор-позитивного рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы. Летрозол может использоваться для женщин в постменопаузе, которые завершили терапию тамоксифеном. Оптимальная длительность терапии ингибиторами ароматазы не установлена.

Долговременный прогноз зависит от стадии рака. Состояние лимфоузлов (их число и местоположение) коррелирует с общей выживаемостью без признаков заболевания больше, чем остальные прогностические факторы.

5-ти-летняя выживаемость (из базы данных Национального онкологического центра ) зависит от стадии рака:

• Стадия 0: 93%
• Стадии IA и IB: 88%
• Стадия IIA: 81%
• Стадия IIB: 74%
• Стадия IIIA: 67%
• Стадия IIIB: 41%
• Стадия IIIC: 49%
• Стадия IV: 15%

Неблагоприятный прогноз связан со следующими перечисленными факторами:

• Молодой возраст: Прогноз менее благоприятен для пациенток, у которых рак молочной железы диагностируется с 20 до 40 лет, чем для тех, у кого этот диагноз ставится в среднем возрасте.
• Первичные опухоли большего размера: Опухоли большего размера чаще метастазируют в регионарные лимфатические узлы, а также связаны с более неблагоприятным прогнозом вне зависимости от состояния лимфоузлов.
• Рак на поздней стадии: Для пациентов с низкодифференцированным раком прогноз менее благоприятен.
• Отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона: Для пациентов с ER+опухолями прогноз более благоприятный, а использование гормональной терапии более эффективно. Для пациентов с прогестероновыми рецепторами в опухоли прогноз также может быть более благоприятным. Для пациентов с эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами в опухоли прогноз может быть более благоприятным, чем для пациентов с одним видом рецепторов, но точные данные отсутствуют.
• Наличие белка HER2: Если HER2 ген (HER2/neu[erb-b2]) амплифицирован, начинается чрезмерная экспрессия белка HER2, что приводит к увеличению роста и деления клеток и соответственно, к появлению более агрессивных опухолевых клеток. Чрезмерная экспрессия белка HER2 может быть связана с более агрессивными гистологическими формами, ER-опухолями, значительной пролиферацией, большими размерами опухоли, что связано с плохим прогнозом.
• Наличие BRCA генов: При любой указанной стадии рака прогноз для пациенток с геном BRCA1 менее благоприятен, чем для пациенток со спорадическими опухолями, что, вероятно, связано с тем, что эти больные имеют большее количество раковых клеток на поздней стадии с отсутствием гормональных рецепторов. Пациентки с геном BRCA2, возможно, имеют такой же прогноз, как и пациентки без данных генов, если опухоли имеют сходные характеристики. При наличии любого из этих генов риск развития вторичного рака в сохраненной ткани молочной железы повышается (предположительно до 40%).

• экстренная организация приема у ведущих немецких экспертов-онкологов;
• проведение диагностики и лечения исключительно в сертифицированных онкологических университетских центрах;
• инновационные диагностические методики;
• точная патологическая диагностика в сертифицированных институтах патологии;
• безотлагательное начало лечения после окончания диагностики;
• подбор оптимальной индивидуальной терапии междисциплинарным консилиумов (хирурги, онкогинекологи, радиологи, гематологи, химиотерапевты, патологи, специалисты в области ядерной медицины);
• следование международным протоколам лечения;
• инновационные методы лечения онкологических заболеваний;
• при возможности использование малоинвазивных хирургических техник;
• имплантация порт-системы для химиотерапии во избежание повреждения периферических вен;
• таргетная терапия препаратами тамоксифена и ингибиторами аромотазы;
• лечение герцептином при наличии гена медикаментозной резистентности HER/-2 neu;
• постоянный мониторинг реакции раковой опухоли на действие лекарственных препаратов, позволяющий онкологам вовремя менять схемы лечения, подбирая более действенные средства, что обеспечивает высокий процент выживаемости онкобольных даже в запущенной стадии;
• сопроводительная терапия для минимизации побочных действий химиотерапии и облучения;
• лечение аутентичными цитостатиками последнего поколения;
• индивидуально составленный план лучевой терапии.